ГОСТ Р ИСО 23500-3-2021 Подготовка жидкостей для гемодиализа и сопутствующей терапии и менеджмент качества. Часть 3. Вода для гемодиализа и сопутствующей терапии

    ГОСТ Р ИСО 23500-3-2021

НАЦИОНАЛЬНЫЙ СТАНДАРТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ПОДГОТОВКА ЖИДКОСТЕЙ ДЛЯ ГЕМОДИАЛИЗА И СОПУТСТВУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ И МЕНЕДЖМЕНТ КАЧЕСТВА

Часть 3

Вода для гемодиализа и сопутствующей терапии

Preparation and quality management of fluids for haemodialysis and related therapies. Part 3. Water for haemodialysis and related therapies

ОКС 11.040.60

Дата введения 2022-02-01

Предисловие

1 ПОДГОТОВЛЕН Федеральным государственным бюджетным учреждением "Российский институт стандартизации" (ФГБУ "РСТ") и Обществом с ограниченной ответственностью "Медтехстандарт" (ООО "Медтехстандарт") на основе собственного перевода на русский язык англоязычной версии стандарта, указанного в пункте 4

2 ВНЕСЕН Техническим комитетом по стандартизации ТК 011 "Медицинские приборы, аппараты и оборудование"

3 УТВЕРЖДЕН И ВВЕДЕН В ДЕЙСТВИЕ Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 21 октября 2021 г. N 1196-ст

4 Настоящий стандарт идентичен международному стандарту ИСО 23500-3:2019* "Подготовка жидкостей для гемодиализа и сопутствующей терапии и менеджмент качества. Часть 3. Вода для гемодиализа и сопутствующей терапии" (ISO 23500-3:2019 "Preparation and quality management of fluids for haemodialysis and related therapies - Part 3: Water for haemodialysis and related therapies", IDT).

При применении настоящего стандарта рекомендуется использовать вместо ссылочных международных стандартов соответствующие им национальные стандарты, сведения о которых приведены в дополнительном приложении ДА

5 ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ

Правила применения настоящего стандарта установлены в статье 26 Федерального закона от 29 июня 2015 г. N 162-ФЗ "О стандартизации в Российской Федерации". Информация об изменениях к настоящему стандарту публикуется в ежегодном (по состоянию на 1 января текущего года) информационном указателе "Национальные стандарты", а официальный текст изменений и поправок - в ежемесячном информационном указателе "Национальные стандарты". В случае пересмотра (замены) или отмены настоящего стандарта соответствующее уведомление будет опубликовано в ближайшем выпуске ежемесячного информационного указателя "Национальные стандарты". Соответствующая информация, уведомление и тексты размещаются также в информационной системе общего пользования - на официальном сайте Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии в сети Интернет (www.rst.gov.ru)

Введение

Настоящий стандарт идентичен ИСО 23500-3:2019, подготовленному подкомитетом ISO TC 150/SC 2 "Сердечно-сосудистые имплантаты и экстракорпоральные системы" Технического комитета по стандартизации ISO/TC 150 "Имплантаты в хирургии" Международной организации по стандартизации (ИСО).

ИСО 23500-3:2019 отменяет и заменяет ИСО 13959:2014, который был технически пересмотрен.

Основные изменения по сравнению с предыдущим изданием заключаются в следующем:

- ИСО 23500-3:2019 является частью пересмотренной и перенумерованной серии стандартов, посвященных подготовке и менеджменту качества жидкостей для гемодиализа и сопутствующей терапии. Серия включает ИСО 23500-1 (ранее ИСО 23500), ИСО 23500-2 (ранее ИСО 26722), ИСО 23500-3 (ранее ИСО 13959), ИСО 23500-4 (ранее ИСО 13958) и ИСО 23500-5 (ранее ИСО 11663).

Обеспечение надлежащего качества воды является одним из наиболее важных аспектов обеспечения безопасной и эффективной процедуры гемодиализа, гемодиафильтрации или гемофильтрации.

Настоящий стандарт содержит минимальные химические и микробиологические требования к воде, используемой для приготовления диализирующих растворов, концентратов и для повторной обработки диализаторов, а также необходимые шаги для обеспечения соответствия этим требованиям.

Гемодиализ и сопутствующая терапия, такая как гемодиафильтрация, могут подвергать пациента воздействию более 500 л воды в неделю через полупроницаемую мембрану гемодиализатора или гемодиафильтра. Здоровые люди редко имеют еженедельный пероральный прием более 12 л воды. Это более чем 40-кратное увеличение требует контроля и регулярного наблюдения за качеством воды, чтобы избежать избытка известных или предполагаемых вредных веществ. Поскольку знания о потенциальном вреде от микроэлементов и загрязняющих веществ микробиологического происхождения в течение длительных периодов времени все еще растут, а методы обработки питьевой воды постоянно развиваются, настоящий стандарт будет развиваться и совершенствоваться соответствующим образом. Физиологические эффекты, связанные с присутствием органических загрязнений в воде для диализа, являются важными областями исследований, однако влияние таких загрязнений на пациентов, получающих регулярное лечение диализом, в значительной степени неизвестно, поэтому в настоящем стандарте не указано никаких пороговых значений для органических загрязнений, разрешенных в воде, используемой для приготовления диализирующего раствора, концентратов и повторной обработки диализаторов.

В настоящем стандарте приведены методы измерений, действующие на момент публикации. Можно использовать и другие стандартные методы при условии, что они были надлежащим образом валидированы и сопоставимы с приведенными методами.

Конечный диализирующий раствор производится из концентратов или солей, изготовленных, упакованных и маркированных в соответствии с ИСО 23500-4, смешанных с водой, соответствующей требованиям настоящего стандарта. Эксплуатация оборудования для водоподготовки и систем гемодиализа, включая постоянный контроль за качеством воды, используемой для приготовления диализирующего раствора, а также обращение с концентратами и солями являются обязанностью отделения диализа и рассматриваются в ИСО 23500-1. Специалисты по гемодиализу делают выбор в отношении различных применений (гемодиализ, гемодиафильтрация, гемофильтрация) и должны понимать риски каждого из них и требования безопасности для жидкостей, используемых для каждого из них.

Настоящий стандарт предназначен для изготовителей и поставщиков систем водоподготовки, а также отделений диализа.

Обоснование разработки настоящего стандарта приведено в справочном приложении А.

1 Область применения

Настоящий стандарт определяет минимальные требования к воде, используемой для гемодиализа и сопутствующей терапии.

Настоящий стандарт распространяется на воду, которая будет использоваться для приготовления концентратов, диализирующих растворов для гемодиализа, гемодиафильтрации и гемофильтрации, а также для повторной обработки диализаторов.

Настоящий стандарт не распространяется на эксплуатацию оборудования для водоподготовки и конечное смешивание очищенной воды с концентратами для получения диализирующего раствора. Эти операции являются исключительной ответственностью специалистов по диализу. Настоящий стандарт не распространяется на системы регенерации диализирующего раствора.

2 Нормативные ссылки

В настоящем стандарте использованы нормативные ссылки на следующие стандарты [для датированных ссылок применяют только указанное издание ссылочного стандарта, для недатированных - последнее издание (включая все изменения)]:

ISO 23500-1, Preparation and quality management of fluids for haemodialysis and related therapies - Part 1: General requirements (Подготовка жидкостей для гемодиализа и сопутствующей терапии и менеджмент качества. Часть 1. Общие требования)

3 Термины и определения

В настоящем стандарте применены термины по ИСО 23500-1.

ИСО и МЭК поддерживают терминологические базы данных для применения в сфере стандартизации по следующим адресам:

- платформа онлайн-просмотра ИСО доступна по ссылке: https://www.iso.org/obp;

- Электропедия МЭК доступна по ссылке: //www.electropedia.org/.

4 Требования

4.1 Требования к качеству воды для диализа

Качество воды для диализа, как указано в 4.2 и 4.3, должно быть проверено при установке системы водоподготовки. После этого необходимо проводить регулярный контроль качества воды для диализа.

Примечание - В настоящем стандарте предполагается, что вода, проходящая очистку, является питьевой водой и поэтому отвечает соответствующим нормативным требованиям к такой воде. Если водоснабжение осуществляется из альтернативного источника, такого как частная скважина или колодец, уровень загрязняющих веществ не может быть столь строго контролирован.

4.2 Требования к химическим загрязняющим веществам

4.2.1 Общие положения

Вода для диализа не должна содержать химических веществ в концентрациях, превышающих указанные в таблицах 1 и 2, или в соответствии с требованиями национального законодательства или нормативных актов. Таблица 1 не содержит никаких рекомендаций в отношении органического углерода, пестицидов и других химических веществ, таких как фармацевтические продукты и эндокринные разрушители, которые могут присутствовать в питательной воде. Измерение таких веществ на регулярной основе технически сложно и дорого. Влияние их присутствия на пациентов, находящихся на диализе, трудно определить, и последствия воздействия, вероятно, носят долгосрочный характер. Кроме того, отсутствуют доказательства их широкого присутствия в воде, хотя признается, что возможны непреднамеренные сбросы. В связи с этим в настоящее время невозможно определить пределы их присутствия в воде, используемой при приготовлении диализирующего раствора.

Нанофильтрация и обратный осмос способны к значительному отторжению многих таких соединений. Гранулированный активированный уголь (GAC) также очень эффективен при удалении большинства этих химических веществ. Однако, поскольку гранулированный активированный уголь широко используется для удаления хлора/хлорамина, его использование для удаления органических углеродов, пестицидов и других химических веществ будет зависеть от размера угольных фильтров и/или слоев, и пользователи должны быть предупреждены о соответствующих размерах, поскольку большинство валентностей углерода может быть уже занято и недоступно для дальнейшей деятельности по удалению.

Примечание 1 - Объяснение приведенных значений см. в пункте A.3 приложения A.

Примечание 2 - Максимально допустимые уровни загрязняющих веществ, перечисленные в таблицах 1 и 2, включают в себя ожидаемую неопределенность, связанную с аналитическими методологиями, приведенными в таблице 4.

В тех случаях, когда вода для диализа используется для повторной обработки диализаторов (очистки, испытания и смешивания дезинфицирующих средств), пользователя предупреждают о том, что вода для диализа должна соответствовать требованиям настоящего стандарта. Воду для диализа проверяют на входе в оборудование для повторной обработки диализатора.

Таблица 2 - Максимально допустимые уровни содержания других микроэлементов в воде для диализа

4.2.2 Органический углерод, пестициды и другие химические вещества

Присутствие органических соединений, таких как пестициды, полициклические ароматические углеводороды и другие химические вещества, такие как фармацевтические препараты и эндокринные разрушители, у пациентов, находящихся на гемодиализе, трудно определить. Последствия воздействия, вероятно, носят долгосрочный характер, и технически трудно и дорого измерять эти вещества на регулярной основе. Кроме того, отсутствуют доказательства их широкого присутствия в воде, хотя признается, что возможны непреднамеренные сбросы. В связи с этим в настоящее время невозможно определить пределы их присутствия в воде, используемой при приготовлении диализирующего раствора.

4.3 Микробиологические требования к воде для диализа

Общее количество жизнеспособных микроорганизмов в воде для диализа должно быть менее 100 КОЕ/мл или ниже, если это требуется национальным законодательством или нормативными актами. Уровень действия устанавливается на основе знания микробной динамики системы. Как правило, уровень действия будет составлять 50% от максимально допустимого уровня.

Содержание эндотоксинов в воде для диализа должно быть менее 0,25 ЕЭ/мл или ниже, если это требуется национальным законодательством или нормативными актами. Уровень действия должен составлять, как правило, 50% от максимально допустимого уровня. Грибы (дрожжи и нитчатые грибы) могут сосуществовать с бактериями и эндотоксинами в воде для диализа. Необходимы дальнейшие исследования присутствия грибов в водных системах гемодиализа, их роли в образовании биопленок и их клинического значения, и в связи с этим никаких рекомендаций в отношении допустимых максимальных пределов не делается.

Примечание - Историю этих требований см. в пункте A.4 приложения A.

5 Испытания на соответствие микробиологическим и химическим требованиям

5.1 Микробиология воды для диализа

Пробы отбираются там, где аппарат для диализа подключается к контуру распределения воды, а также из точки отбора проб в дистальном сегменте контура или там, где вода поступает в смесительный бак.

Образцы должны быть проанализированы как можно скорее после сбора, чтобы избежать непредсказуемых изменений в микробной популяции. Если образцы не могут быть проанализированы в течение 4 ч после сбора, их следует хранить при температуре <10°C без замораживания до тех пор, пока они не будут готовы к транспортировке в лабораторию для анализа. Необходимо избегать хранения образцов в течение более 24 ч, а доставка образцов должна осуществляться в соответствии с инструкциями лаборатории.

Общее число жизнеспособных организмов (стандартное число в чашке Петри) должно быть получено с использованием обычных процедур микробиологического анализа (чашечного метода, поверхностного метода, метода мембранной фильтрации). Мембранная фильтрация является предпочтительным методом для этого теста. Могут использоваться и другие методы при условии, что они были надлежащим образом валидированы и сопоставимы с указанными методами. Использование метода калиброванного цикла недопустимо.

5.2 Методы испытаний на микробные загрязнения

Методика определения уровней микробного загрязнения приведена в таблице 3. Такие методы дают лишь относительную характеристику бактериальной бионагрузки, а не абсолютную меру.

Рекомендуемые методы и условия культивирования также можно найти в ИСО 23500-4 и ИСО 23500-5 и в настоящем стандарте (таблица 3). Методология использует триптоноглюкозный агар (TGEA) и агар Reasoner 2A (R2A), инкубированные при температуре от 17°C до 23°C в течение 7 дней, а также триптический соевый агар (TSA) при температуре инкубации от 35°C до 37°C и времени инкубации 48 ч [8]. Предыстория включения TSA для стандартной воды и стандартного диализирующего раствора, используемых для стандартного диализа, подробно описана в пункте A.4 приложения А.

Выбранная питательная среда и время инкубации должны основываться на типе анализируемой жидкости, такой как стандартный диализирующий раствор, вода, используемая для приготовления стандартного диализирующего раствора, ультрачистый диализирующий раствор, вода, используемая для приготовления ультрачистого диализирующего раствора, или раствор, используемый для терапии в режиме реального времени, такой как гемодиафильтрация. Выбранный метод должен основываться на анализе преимуществ, недостатков и чувствительности каждого из описанных выше методов. Согласно фармакопее США "решение об использовании более длительного времени инкубации должно приниматься после сбалансирования потребности в своевременной информации и типа корректирующих действий, необходимых при превышении уровня тревоги или действия, с возможностью восстановления интересующих микроорганизмов. Преимущества, полученные при инкубации в течение более длительного времени, а именно восстановление поврежденных микроорганизмов, медленно растущих или более прихотливых микроорганизмов, должны быть сбалансированы с необходимостью своевременного исследования и принятия корректирующих мер, а также способностью этих микроорганизмов пагубно влиять на продукты или процессы" (например, безопасность пациентов).

Могут использоваться и другие методы при условии, что они были надлежащим образом валидированы и сопоставимы с указанными методами. Кровяной агар и шоколадный агар не должны использоваться.

В настоящее время нет требований к регулярному контролю за наличием грибов (т.е. дрожжей и нитчатых грибов), которые могут сосуществовать с другими видами микробов, однако, если требуется указание на их присутствие, мембранная фильтрация является предпочтительным методом для предоставления образца, пригодного для анализа. В качестве питательной среды следует использовать агар Сабуро или агар с солодовым экстрактом (МЕА). Могут использоваться и другие методы при условии, что они были надлежащим образом валидированы и сопоставимы с указанными методами. Рекомендуется температура инкубации от 17°C до 23°C и время инкубации 168 ч (7 дней). Можно использовать и другие сроки инкубации и температуры, если будет доказано, что такие методы были надлежащим образом валидированы и сопоставимы с приведенными методами.

Наличие эндотоксинов определяется с помощью анализа Limulus amoebocyte lysate (LAL) или других валидированных методов.

Таблица 3 - Методы культивирования

5.3 Методы испытаний на химические загрязняющие вещества

Соответствие требованиям, перечисленным в таблице 1, может быть показано с помощью методов химического анализа, на которые ссылается ISO [1], [2], [3], американская Ассоциация общественного здравоохранения [4] или Агентство по охране окружающей среды США [5], [6], методов, упомянутых в применимых фармакопеях, либо любых других эквивалентных валидированных аналитических методов.

Соответствие требованиям, приведенным в таблице 2, может быть показано одним из трех нижеприведенных способов:

- если такое испытание доступно, отдельные загрязнители, указанные в таблице 2, могут быть определены с помощью методов химического анализа, на которые ссылается ISO [1], [2], [3], Ассоциация общественного здравоохранения США [4] или американское Агентство по охране окружающей среды [5], [6], либо других эквивалентных аналитических методов;

- в тех случаях, когда возможность испытания отдельных микроэлементов, перечисленных в таблице 2, отсутствует, а исходная вода демонстрирует соответствие стандартам питьевой воды, определенным ВОЗ или местными правилами [7], может быть использован анализ общего содержания тяжелых металлов с максимально допустимым уровнем 0,1 мг/л;

- если ни один из этих вариантов недоступен, соответствие требованиям таблицы 2 может быть достигнуто с помощью воды, которая демонстрирует соответствие требованиям ВОЗ или местных нормативных актов к питьевой воде, а также системы обратного осмоса с отбраковкой >90% на основе проводимости, сопротивления или TDS. Пробы отбираются в конце каскада водоподготовки или в наиболее удаленной точке каждого контура распределения воды.

В таблице 4 перечислены подходящие методы испытаний для получения информации для каждого загрязняющего вещества, а также соответствующая ссылка.

Таблица 4 - Аналитические методы испытаний химических загрязняющих веществ

Приложение A

(справочное)

Обоснование разработки и положений настоящего стандарта

A.1 Общие положения

Вода, обработанная в соответствии с требованиями настоящего стандарта, в основном используется для приготовления диализирующего раствора, но может также использоваться и для других применений, таких как повторная обработка диализаторов, предназначенных для многократного применения. При смешивании воды для диализа с концентрированными растворами электролитов, изготовленными в соответствии с ИСО 23500-4:2019, применяются требования, подробно описанные в ИСО 23500-5:2019.

A.2 Питательная вода

Вода, используемая при приготовлении диализирующего раствора, обычно поступает в качестве питьевой воды из городского водопровода, хотя в некоторых случаях вода может быть из местной скважины или колодца. Питьевая вода соответствует руководящим принципам ВОЗ в отношении питьевой воды или ее местного эквивалента. Эти требования определяют допустимые загрязнители воды и их уровни. Поскольку пациенты, находящиеся на диализе, подвергаются воздействию больших объемов воды, чем население в целом, вода нуждается в дополнительной обработке, чтобы снизить любой риск загрязнения воды и отвечать соответствующим требованиям, подробно изложенным в 4.2 и 4.3.

Если питательная вода поступает в инфраструктуру водоподготовки через непрямое питание, например больничную систему водоснабжения, то для подавления развития легионелл в системе водоснабжения могут быть добавлены дезинфицирующие и противомикробные средства. Обычно используемые агенты включают пероксид водорода и стабилизированный серебром пероксид водорода. Непреднамеренное воздействие обоих факторов привело к неблагоприятным последствиям у пациентов, находящихся на диализе. Поскольку оставшиеся компоненты не могут быть удалены обратным осмосом, полагаются на использование активированного угля.

Если в питьевую воду добавляют хлор и/или хлорамин для минимизации бактериального содержания, то оба эти соединения токсичны для пациентов, находящихся на диализе, и удаляются системой водоподготовки, как описано в ИСО 23500-2 "Подготовка жидкостей для гемодиализа и сопутствующей терапии и менеджмент качества. Часть 2. Оборудование для подготовки воды для гемодиализа и сопутствующей терапии". Удаление этих соединений делает воду восприимчивой к размножению бактерий и биологическому обрастанию, если только не будут приняты соответствующие профилактические меры, описанные в ИСО 23500-1 "Подготовка жидкостей для гемодиализа и сопутствующей терапии и менеджмент качества. Часть 1. Общие требования".

В то время как большинство бактерий в питательной воде имеют фекальное происхождение и меры, принимаемые водоканалом, направлены на минимизацию их размножения, питательная вода может также содержать другие микробные соединения, такие как цианотоксины, которые встречаются в присутствии цианобактерий или сине-зеленых водорослей. Цианотоксины считаются природными загрязнителями, которые встречаются во всем мире. Специфические классы цианотоксинов показали региональную распространенность. В Северной и Южной Америке, включая Северную Центральную и Южную Америку, часто наблюдаются высокие концентрации микроцистина, анатоксина-a и цилиндроспермопсина в пресной воде, в то время как в Австралии часто наблюдаются высокие концентрации микроцистина, цилиндроспермопсина и сакситоксинов. Другие менее часто регистрируемые цианотоксины включают lyngbyatoxin A, debromoaplysiatoxin и бета-N-метиламино-L-аланин [14]. Цветение циано-бактерий обычно происходит в соответствии с комбинацией факторов окружающей среды, например концентрация питательных веществ, температура воды, интенсивность света, соленость, движение воды, застой и время пребывания, а также ряд других переменных. Цианотоксины в основном вырабатываются внутриклеточно во время экспоненциальной фазы роста. Выброс токсинов в воду может происходить во время гибели клеток или старения, но также может быть вызван эволюционно обусловленными или экологически опосредованными обстоятельствами, такими как аллелопатия или относительно внезапное ограничение питательных веществ [15].

Во многих странах цианотоксины рассматриваются прежде всего как рекреационная проблема водных ресурсов. Однако растет осознание того риска для здоровья населения, который они представляют в питьевой воде, и, следовательно, необходимость мониторинга и удаления цианотоксинов в процессе очистки питьевой воды. ВОЗ установила рекомендуемое нормативное значение питьевой воды в размере 1 мкг/л и нормативное значение рекреационного воздействия в размере 10 мкг/л для микроцистина-LR. Health Canada также опубликовала стандарт питьевой воды 1,5 мкг/л для микроцистина-LR. В то время как в США Агентство по охране окружающей среды разработало консультативные рекомендации по охране здоровья в отношении концентраций цианотоксинов в питьевой воде, а именно, что для взрослых рекомендуемые уровни для питьевой воды находятся на уровне или ниже 1,6 мкг/л для микроцистинов и 3,0 мкг/л для цилиндроспермопсина.

В настоящее время водоканалы не регулярно ищут цианобактериальные токсины в водопроводе, если только цианобактерии не присутствуют в исходной воде. Как только цианобактерии обнаруживаются в воде, обработка может удалить их с помощью различных методов, таких как очистка или мембранная фильтрация, адсорбция на активированном угле или обратный осмос, а также химическое окисление озонированием или хлорированием.

A.3 Химические загрязнители в воде для диализа

A.3.1 Общие положения

Химические загрязнители, присутствующие в питьевой воде, могут представлять опасность для пациента, получающего лечение диализом. Загрязняющие вещества, выявленные как нуждающиеся в ограничении их допустимого уровня, для целей настоящего стандарта были разделены на три группы: 1) химические вещества, которые, как известно, вызывают токсичность у пациентов, находящихся на диализе; 2) физиологические вещества, которые могут отрицательно повлиять на пациента, если присутствуют в диализирующем растворе в чрезмерных количествах; 3) микроэлементы.

A.3.2 Химические вещества, которые, как известно, вызывают токсичность у пациентов, находящихся на диализе

Химические вещества, которые, как известно, вызывают токсичность у пациентов, находящихся на диализе, включают те, которые добавляются в питьевую воду для пользы общественного здравоохранения. Фтор может присутствовать естественным образом в питьевой воде или добавляться в низких концентрациях для минимизации кариеса зубов. Максимальный предел содержания этого соединения в питьевой воде установлен на уровне 1,5 мг/л. Токсичность фторида у пациентов, находящихся на диализе, при уровнях, присутствующих во фторированной воде, вызывает сомнения. В отсутствие единого мнения о роли фтора в развитии уремической болезни костей первоначально считалось разумным ограничить уровень фтора в диализирующем растворе [16]. В научной литературе описаны единичные случаи острого воздействия повышенного уровня фтора на пациентов, находящихся на диализе. Заболевание в группе из восьми пациентов, находящихся на диализе, со смертью одного пациента было зарегистрировано в результате случайного превышения фторирования муниципального водоснабжения [16]. Содержание фтора до 50 мг/л было обнаружено в воде, используемой для диализа, которая обрабатывалась только с помощью умягчителя воды. В другом случае, когда деионизатор был истощен, 12 из 15 пациентов остро заболели от интоксикации фтором. Трое пациентов умерли от фибрилляции желудочков. Концентрация фтора в воде, используемой для приготовления диализирующего раствора, достигала 22,5 мг/л [17].

Алюминий токсичен для пациентов, находящихся на диализе. Соли алюминия, такие как квасцы, добавляют в питьевую воду для облегчения химического осаждения и флокуляции коллоидных частиц (мутности). У пациентов, находящихся на диализе, воздействие алюминия может привести к тяжелым неврологическим симптомам [18], [19].

Максимальный уровень алюминия, установленный для воды для диализа, был определен с целью предотвращения накопления этого токсичного металла у пациента [20], [21]. Несмотря на это, периодически отмечались спорадические вспышки алюминиевой интоксикации (например, вспышка в 1993 г. была связана с агрессивной флокуляцией квасцов в воде в условиях экстремальной засухи, а в 2001 г. острая алюминиевая энцефалопатия в диализном центре была связана с выщелачиванием алюминия из цементного раствора водораспределительной трубы) [22], [23].

Содержание алюминия в питьевой воде может резко возрасти из-за изменения способа очистки воды. Как и в случае с фторидом, очистка воды обеспечит определенную меру безопасности, даже если уровень алюминия резко возрастет между химическими испытаниями воды для диализа.

Хлор и/или хлорамины (продукты реакции хлора и аммония) добавляют в питьевую воду в качестве дезинфицирующих средств. Хлорамины используются вместо хлора для минимизации токсичности побочных продуктов хлора [24].

Воздействие свободного хлора до максимального уровня 0,5 мг/л и комбинированного хлора/хлораминов до максимального уровня 0,1 мг/л необходимо для защиты пациента, находящегося на диализе, от гемолитических реакций (гемолиз, гемолитическая анемия и метгемоглобинемия) и резистентности к ЭПО [24], [25], [26], [27], [28], [29]. Хлор может присутствовать в воде как в виде свободного хлора, так и в химически комбинированных формах, таких как хлорамин. Определение уровня хлорамина обычно включает в себя измерение как общего хлора, так и свободного хлора, и присвоение разности концентраций хлорамину. В ходе второго пересмотра настоящего стандарта в 2008 г. рабочая группа решила упростить эту ситуацию, установив максимально допустимый уровень общего хлора на том же уровне, который ранее использовался для хлорамина (0,1 мг/л), что позволило использовать одно испытание. Следует отметить, что общий хлор определяется как сумма свободного хлора и комбинированного хлора.

При использовании тестов на общий хлор в качестве единичного анализа максимальный уровень как хлора, так и хлорамина не должен превышать 0,1 мг/л. Поскольку нет никакого различия между хлором и хлорамином, допустимо предполагать, что весь присутствующий хлор является хлорамином.

Во время пересмотра предыдущих версий настоящего стандарта некоторые муниципальные поставщики воды рассматривали возможность использования диоксида хлора в качестве дезинфицирующего средства для питьевого водоснабжения. Его использование в очистке воды для строительных услуг значительно возросло в последние годы, что обусловлено повышением осведомленности о связанных с биологией проблемах здоровья, необходимостью экономии энергии и простотой использования систем диоксида хлора. Использование диоксида хлора называется "дисперсионной" обработкой, это означает, что диоксид хлора дозируется в систему водоснабжения и перемещается по всей системе водоснабжения, обеспечивая "остаточный" уровень очистки. Это означает, что применяемый диоксид хлора может продолжать убивать бактерии во всех областях системы, которых он достигает, а не только в точке использования.

При использовании диоксида хлора в качестве дезинфицирующего средства образуется остаточный диоксид хлора и ряд продуктов распада, а именно хлорит, хлорат и органические побочные продукты дезинфекции (DBP). Мало что известно о потенциальной токсичности диоксида хлора и его дочерних продуктов для пациентов, находящихся на диализе. Ограниченное исследование 17 пациентов, неосознанно получавших воду для диализа, приготовленную методом углеродного и обратного осмоса из воды, дезинфицированной диоксидом хлора, не выявило никаких признаков побочных эффектов [30]. В этом исследовании вода для диализа, используемая для приготовления диализирующего раствора, содержала от 0,02 до 0,08 мг/л хлорит-ионов и не обнаруживала хлорат-ионов. Однако популяция пациентов была невелика, и потенциально важные гематологические параметры не измерялись. Кроме того, были включены лишь скудные данные об удалении диоксида хлора, хлорит-ионов и хлорат-ионов с помощью углерода и обратного осмоса, и не было ясно, имеются ли достаточно чувствительные методы для их анализа в отделении диализа. В связи с этим нет оснований устанавливать предельно допустимые уровни содержания диоксида хлора, хлорит-ионов или хлорат-ионов в воде, используемой для проведения диализа, или давать рекомендации по методам их удаления в настоящее время. Однако при определении систем водоподготовки для использования в производстве воды для диализа пользователи и поставщики должны знать о возможности того, что муниципальные поставщики воды могут перейти на диоксид хлора в качестве дезинфицирующего средства.

Сульфат можно найти почти во всех природных водах. Источником большинства сульфатных соединений является окисление сульфитных руд, наличие сланцев или промышленных отходов. Сульфат является одним из основных растворенных компонентов дождя. При уровнях выше 200 мг/л это привело к тошноте, рвоте и метаболическому ацидозу. Симптомы исчезают, когда уровень остается ниже 100 мг/л [31].

Нитраты являются маркером бактериального загрязнения и стока удобрений и вызывают метгемоглобинемию [32]. Поэтому они должны быть разрешены только на очень низких уровнях. В районах с высоким содержанием нитратов в грунтовых водах сам по себе обратный осмос не всегда может гарантировать снижение уровня нитратов в соответствии с требованиями. Может потребоваться дополнительное удаление нитратов с помощью селективного аниона нитратов, ионообменной смолы для специфического удаления нитратов, установленной перед системой обратного осмоса.

Токсичность как меди, так и цинка была продемонстрирована, когда эти вещества присутствовали в диализирующем растворе на уровнях ниже тех, которые разрешены стандартом Агентства по охране окружающей среды США (EPA) для питьевой воды [33], [34]. Оба уровня для воды для диализа устанавливаются ниже допустимого уровня для питьевой воды.

Меры общественного здравоохранения за последние четыре десятилетия привели к снижению содержания свинца в питьевой воде.

Тем не менее в старых домах, которые не были отремонтированы, внутренние трубопроводы, а также трубопроводы, соединяющие собственность с муниципальным или основным водоснабжением, все еще могут быть сделаны из свинца. Уровни свинца в диализирующем растворе от 52 до 65 мкг/л были связаны с болью в животе и мышечной слабостью [35]. Нет никаких доказательств токсичности свинца, когда его уровень в воде или диализирующем растворе ниже 5 мкг/л. Использование хлораминов может увеличить воздействие свинца в питьевой воде из-за изменений в химическом составе воды. Эти изменения приводят к усилению коррозии в распределительной сети, такой как свинцовые трубопроводы, и это, в свою очередь, может быть отражено на аномальных уровнях крови у пациентов, находящихся на диализе [36]. Такая коррозия муниципальной распределительной системы была ответственна за повышенный уровень свинца, обнаруженный в Флинте, штат Мичиган, когда город изменил свое водоснабжение в 2014 г. [37].

A.3.3 Физиологические вещества

Физиологические вещества - вещества, которые могут отрицательно повлиять на пациента, если присутствуют в диализирующем растворе в избыточных количествах, включают кальций, магний, калий и натрий.

Из них кальций был снижен с первоначально выбранных 10 мг/л до 2 мг/л на основе критической роли кальция в костных нарушениях, связанных с заболеваниями почек. Уровень 10 мг/л позволил бы потенциальную ошибку 20% в кальции диализирующего раствора, тогда как уровень 2 мг/л уменьшает этот риск ошибки до менее чем 5%.

A.3.4 Микроэлементы и другие соединения

Существует мало данных, указывающих на то, что пациенты, находящиеся на диализе, подвергаются особому риску из-за каких-либо представителей этой группы загрязняющих веществ. Эти загрязнители были внесены в более раннюю версию настоящего стандарта исключительно в силу их включения в закон о безопасной питьевой воде, когда этот документ был первоначально разработан и основан на версии 1992 г. ANSI/AAMI RD5. Предельные значения для этих соединений основаны на известной токсичности отдельных загрязняющих веществ и на технологии, доступной для их удаления. Аналогичное законодательство в области питьевой воды существует во многих развитых странах (например, европейская директива по питьевой воде). Такие ограничения обычно выражаются в терминах допустимых максимальных уровней загрязняющих веществ (MCL) (мг/л) - самого высокого уровня загрязняющих веществ, который допускается в питьевой воде. Значения MCL устанавливаются как можно ближе к цели максимального уровня загрязнения (MCLG). MCLG определяется как уровень загрязняющего вещества в питьевой воде, ниже которого нет известного или ожидаемого риска для здоровья и который допускает запас прочности, но не является достижимой целью общественного здравоохранения.

В настоящее время к таким соединениям относятся барий, селен, хром, серебро, кадмий, ртуть и мышьяк. Уровни селена и хрома в воде для диализа были установлены на уровне "без перехода". Уровень "без перехода" был выбран даже несмотря на то, что он выше предела EPA США для селена и 28% от предела EPA США для хрома, потому что ниже уровня, при котором нет перехода из диализирующего раствора в кровь, ограничение не требуется. Было указано, что предельно допустимые уровни для других загрязняющих веществ этой группы должны составлять одну десятую от предельно допустимых пределов EPA США, поскольку объем воды, используемой для диализа, значительно превышает объем воды, используемой для питья, т.к. связывание белков этих растворенных веществ может происходить в крови, а также потому, что происходит снижение почечной экскреции этих веществ. Указанные пониженные пределы были выбраны с использованием следующих допущений: 1) питательная вода, поступающая в диализные системы, обычно соответствует требованиям к питьевой воде (т.е. соответствует нормативным требованиям в отношении уровней загрязняющих веществ); 2) система очистки воды включает обратный осмос, который обычно удаляет от 90% до 99% растворенных неорганических твердых веществ; 3) вода, обработанная обратным осмосом, является подходящим стандартом безопасности воды, используемой в диализе. Эти предположения основаны на рекомендациях доклада "Исследование рисков и опасностей, связанных с системами гемодиализа", автором которого является Keshaviah и др. [38]. Хотя эти предположения могут быть подвергнуты сомнению, было обосновано, что такое установление стандартов приведет к незначительному или нулевому экономическому эффекту, даже если питательная вода превысит максимально допустимые уровни.

Следует отметить, что в отношении мышьяка приведенная выше ссылка содержит типографскую ошибку, и значение, приведенное в таблице 2, неверно. Правильное значение составляет 0,005 мг/л, как указано в таблице 2. Следует также отметить, что текущий максимальный уровень загрязнения питьевой воды этим соединением установлен на уровне 0,01 мг/л (действует с 23.01.2016).

После включения этих уровней в закон о безопасной питьевой воде произошло несколько изменений; в частности, сурьма, бериллий, свободный цианид и таллий были добавлены в список загрязняющих веществ, охватываемых законом, и максимально допустимый уровень кадмия был снижен. Во избежание противоречий в список загрязняющих веществ были добавлены сурьма, бериллий и таллий.

Предельно допустимые уровни сурьмы и таллия были установлены на уровне выше одной десятой предельно допустимого уровня EPA США из-за ограничений чувствительности общепринятых аналитических методов для этих двух загрязняющих веществ. После продолжительного обсуждения было решено не включать свободный цианид в список загрязняющих веществ. Была выражена озабоченность по поводу того, что особые требования к сбору и транспортированию проб, наряду с необходимостью предварительной обработки пробы перед анализом для устранения мешающих веществ, создадут нагрузку на отделения диализа, которая не может быть оправдана в отсутствие конкретных данных о токсичности. Также было принято решение не снижать предельно допустимый уровень кадмия в перечне загрязняющих веществ. Это решение было основано на отсутствии данных о токсичности у пациентов, находящихся на диализе, получавших воду, соответствующую данному документу, и минимальных уровнях обнаружения используемых в настоящее время аналитических методов.

В ходе разработки предыдущих редакций обсуждался вопрос о переносе таблицы 2 в настоящее приложение. Эта дискуссия была вызвана продолжающимся добавлением загрязняющих веществ в закон США о безопасной питьевой воде. Как и в случае сурьмы, бериллия и таллия, в целом не существует данных, свидетельствующих о том, что эти новые загрязнители вызывают особую озабоченность в условиях гемодиализа. С другой стороны, добавление новых загрязняющих веществ в таблицу 2 может привести к увеличению эксплуатационных ограничений на отделения диализа по проверке проб воды на соответствие требованиям. Было достаточно неудобно удалять третью категорию загрязняющих веществ из таблицы 2, поэтому решено оставить список загрязняющих веществ без изменений, но реорганизовать таблицу в три четких раздела и не добавлять новые загрязняющие вещества в таблицу, если не будет сопутствующих доказательств токсичности в условиях гемодиализа. В ходе пересмотра настоящего стандарта в 2008 г. было принято решение выделить третью группу загрязняющих веществ в отдельную таблицу. Одна из причин такого изменения заключалась в том, чтобы позволить альтернативным подходам к регулярному надзору за этими загрязнителями облегчить использование настоящего стандарта в районах, где отсутствуют соответствующие аналитические инструменты для измерения микроэлементов на уровнях, перечисленных в таблице 2.

Предусмотрены три варианта. Предпочтительным вариантом является измерение концентрации отдельных микроэлементов. Если этот вариант недоступен, можно использовать два других подхода. Первая и предпочтительная альтернатива - измерение общего количества тяжелых металлов. Второй и наименее предпочтительной альтернативой является использование обратного осмоса с доказанным отклонением не менее 90%. Оба этих альтернативных подхода основаны на использовании питательной воды, соответствующей применимым стандартам питьевой воды, и отделение диализа несет ответственность за то, чтобы ее водоснабжение постоянно соответствовало стандартам питьевой воды. Наконец, из обсуждения в настоящем приложении должно быть очевидно, что предельно допустимые уровни для загрязняющих веществ, перечисленных в таблицах 1 и 2, не являются точно определенными значениями, а представляют собой разумные оценки, основанные на скудных клинических данных. В результате любая неопределенность в аналитических методах, перечисленных в таблице 4, вероятно, будет незначительной по сравнению с неопределенностью, связанной с установлением максимально допустимого уровня, и по этой причине аналитическая неопределенность считается включенной в значения, перечисленные в таблицах 1 и 2.

Таблицы 1 и 2 настоящего стандарта следует рассматривать не как окончательный перечень вредных веществ, а как частичный перечень тех, которые, как можно разумно ожидать, присутствуют и имеют клинические последствия. Железо не включено, потому что оно не попадает в кровь пациента в достаточном количестве, чтобы вызвать токсичность. Однако железо может вызвать загрязнение устройств очистки воды или систем подачи диализирующего раствора. Хотя никаких конкретных ограничений не установлено, поставщикам оборудования для водоподготовки рекомендуется учитывать содержание железа в питательной воде при рекомендации подходящего оборудования. Была высказана озабоченность по поводу инъекций готовых фосфатов (известных как полифосфаты) главным образом для связывания железа и марганца, чтобы избежать окрашивания приспособлений и одежды. Была высказана озабоченность по поводу того, что такая практика может вызвать значительные проблемы в очистке воды.

Вода, используемая при подготовке воды для диализа, также может содержать органические загрязнители. Однако долгосрочное воздействие органических загрязнителей на пациентов, находящихся на диализе, неизвестно. На сегодняшний день имеется только одно сообщение о загрязнении воды для диализа органическим соединением (трихлорэтиленом) [39].

Ввиду ограниченности имеющихся данных в отношении воздействия органических соединений на пациентов рабочая группа решила не устанавливать конкретных предельно допустимых уровней для органических загрязнителей или радиоактивных соединений. В целом отправной точкой для оценки того, являются ли органические соединения причиной для беспокойства, являются национальные требования для таких соединений в питьевой воде.

Если есть озабоченность по поводу конкретных органических соединений в питательной воде, то для количественной оценки достигнутого снижения следует применять подход, используемый при установлении пределов для других соединений, которые, как известно, вызывают токсичность, а именно оценку удаления соединений гранулированным активированным углем (GAC) и обратным осмосом. Если существующая система недостаточно снижает уровни, например в случае гидрофильных соединений, где может произойти прорыв в активированном угле, следует рассмотреть возможность использования альтернативных подходов, например: микрофильтрация для достижения требуемого снижения [40].

A.4 Микробиология воды для диализа

Примечание - Информация в этом пункте предназначена для того, чтобы дать читателю историческую справку о том, как были разработаны микробиологические ограничения для настоящего стандарта.

Очистка воды, применяемая к питательной воде для производства воды для диализа в соответствии с уровнями химических загрязнений, указанными в таблицах 1 и 2, удаляет хлор и/или хлорамин, добавляемые в питьевую воду в рамках общественной защиты здоровья. Следовательно, очищенная вода и распределительная система, находящиеся после системы водоподготовки в блоке диализа, восприимчивы к пролиферации бактерий и образованию биопленки. После образования биопленка трудно удаляется и приводит к высвобождению бактерий и бактериальных фрагментов (эндотоксинов, мурамилпептидов и полисахаридов) [41].

Исторически микробиологическому качеству воды, используемой для приготовления диализирующего раствора, уделялось мало внимания, так как считалось, что диализная мембрана препятствует трансмембранному прохождению интактных бактерий. Впоследствии в ряде публикаций было показано, что бактериальные фрагменты, включая короткие фрагменты бактериальной ДНК, способны проходить через высокопоточные и низкопоточные мембраны для гемодиализа [42]-[51]. Такой перенос индуцирует цитокины и способствует пирогенным реакциям и микровоспалению, наблюдаемым у пациентов, находящихся на диализе [52], [53].

В более ранних версиях настоящего стандарта максимальный уровень бактерий в воде для диализа был установлен на уровне 200 КОЕ/мл. Это значение было основано на исследованиях, которые показали, что частота пирогенных реакций была связана с бактериальной нагрузкой в диализирующем растворе [54], [55], [56]. Позднее Европейский союз решил использовать более низкий уровень менее 100 КОЕ/мл в качестве своего бактериального предела для воды для диализа, и это значение было принято в настоящем стандарте. Поскольку между отбором проб воды для определения микробиологического загрязнения и получением результатов может пройти от 2 до 7 дней, а также поскольку пролиферация бактерий может быть быстрой, в настоящий стандарт были также включены уровни действия для подсчета микроорганизмов и эндотоксинов. Эти уровни действий дают возможность пользователю инициировать корректирующие действия до того, как уровни превысят максимальные уровни, установленные настоящим стандартом.

Даже при низком уровне бактериального загрязнения сообщалось о пирогенных реакциях, когда источник эндотоксинов был экзогенным для системы диализа (т.е. присутствовал в системе коммунального водоснабжения). Поэтому было сочтено целесообразным установить верхний предел содержания эндотоксинов в воде для диализа. Уровень 2 ЕЭ/мл был выбран AAMI в 2001 г. в качестве верхнего предела для эндотоксинов, поскольку соответствие такому уровню может быть легко достигнуто с помощью современных систем водоподготовки с использованием обратного осмоса, ультрафильтрации или и того и другого. В то же время Европейский союз решил использовать верхний предел 0,25 ЕЭ/мл для эндотоксинов. Во время пересмотра второго издания настоящего стандарта в 2008 г. предел 0,25 ЕЭ/мл был включен в качестве верхнего предела для эндотоксинов в воде для диализа.

Никаких изменений в отношении бактерий и уровней эндотоксинов в диализирующем растворе во время последних пересмотров внесено не было.

Цианотоксины считаются природными загрязнителями, которые встречаются во всем мире. Исследования сообщают только о низких (ниже требований ВОЗ или местных руководящих принципов) или необнаруживаемых уровнях цианотоксинов в очищенной питьевой воде, даже если цианотоксины присутствуют в исходной воде [57], [58].

Четкий и своевременный микробиологический контроль имеет важное значение для определения микробного содержания воды для диализа. Результаты культивирования, полученные с использованием методов, изложенных в настоящем стандарте, являются лишь относительным показателем бионагрузки и, как и в случае любого микробиологического метода, не дают абсолютной меры бактериальной нагрузки.

Выбранная питательная среда и условия метода анализа должны основываться на типе анализируемой жидкости: вода для диализа, стандартный диализирующий раствор, ультрачистый диализирующий раствор или замещающая жидкость, используемая для терапии в режиме реального времени, такой как гемодиафильтрация, и цели анализа. Выбранный метод должен также учитывать преимущества, недостатки и чувствительность каждого из предложенных методов. Согласно фармакопее Соединенных Штатов "решение об использовании более длительного времени инкубации должно приниматься после сбалансирования потребности в своевременной информации и типа корректирующих действий, необходимых при превышении уровня тревоги или действия, с возможностью восстановления интересующих микроорганизмов. Преимущества, полученные при инкубации в течение более длительного времени, а именно восстановление поврежденных микроорганизмов, медленно растущих или более прихотливых микроорганизмов, должны быть сбалансированы с необходимостью своевременного исследования и принятия корректирующих мер, а также способностью этих микроорганизмов пагубно влиять на продукты или процессы" (например, безопасность пациентов) [67].

Рекомендуемые методы и условия культивирования можно найти в ИСО 23500-4:2019 и ИСО 23500-5:2019, а также в настоящем стандарте (таблица 3). На основе недавней публикации (2016 г.), поддерживающей помимо ранее рекомендованных методов и условий культивирования сопоставимые методы, в текущей редакции настоящего стандарта наравне с триптоноглюкозным агаром (TGEA) и агаром Reasoner 2A (R2A), инкубированными при температуре от 17°C до 23°C в течение 7 дней, для анализа воды и диализирующего раствора, используемых в стандартном гемодиализе, был включен триптический соевый агар (TSA) при температуре инкубации от 35°C до 37°C и с инкубационным периодом 48 ч.

В дополнение к бактериям и эндотоксинам могут также присутствовать дрожжи и нитчатые грибы, и их присутствие подразумевает потенциальный риск для пациента [65], [66]. Необходимы дальнейшие исследования для изучения способности организма к персистированию, их роли в формировании биопленок и клинического значения. В связи с этим в настоящем стандарте не было установлено никаких ограничений в отношении дрожжей и нитчатых грибов. Если присутствие дрожжей и нитчатых грибов в жидкостях вызывает клиническую озабоченность, то для идентификации можно использовать агар с солодовым экстрактом (МЕА), а не агар Сабуро, который менее эффективен. Для плесени подходящими питательными средами являются агар с кукурузной мукой или агар Чапека-Докса.

Приложение ДА

(справочное)

Сведения о соответствии ссылочных международных стандартов национальным стандартам

Таблица ДА.1

Библиография